懂得不晚!庄闲的80%赢法全面解答

新智元报道编辑：KingHZ【新智元导读】10元一块实验板、2周时间、零样本命中率16%，这不是科幻，而是AI创造的生物技术奇迹！AI制药的拐点，或许已经到来——如果还在用老方法，那你可能已经被这场「淘汰赛」边缘化了……AI将如何重塑生物技术的未来？「要推动某一类药物研发，往往要多名科学家合作，还要花上好几年。」「但如果能借助机器学习，直接跳到潜在的解决方案，这将极大地拉高全行业上限。」在采访中，Joshua Meier话锋一转，抛出一个尖锐问题：如今，没有谁能脱离AI去竞争。那么问题来了——如果你所在的生物科技公司无法接入AI，会变成什么样子？在AI主导的时代，这不仅是一个技术挑战，更是一场关系到生死存亡的行业级淘汰赛。他并非杞人忧天，无穴来风。他是Chai Discovery的联创。这家公司刚刚用AI模型Chai-2，把抗体发现的效果提升了100倍！这是分子设计领域的重大突破。持续关注AI进展的Andrew Curran认为：诺奖得主Hassabis预言即将成真！Chai-2的重磅发布，意味着：在今年年底，AI设计药物有望进入临床试验。分子设计：更快、更准、更智能抗体最早可追溯至5亿多年前，是一种极其精密的分子识别工具。在生物物理与免疫学属性上，抗体也极具优势:在2000年，抗体药物只占新药的一小部分；到2022年，它已占美欧新药批准的一半以上，成为真正的「黄金分子」。论文链接:https://www.nature.com/articles/s41587-022-01582-x抗体（Antibody，Ab）又称免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig），是一种大型Y形蛋白质，主要由浆细胞分泌，被免疫系统用来鉴别与中和外来物质如细菌、病毒等病原体过去，抗体发现依赖动物免疫、高通量筛选等方式——周期长、成本高，遇到新靶点时成功率极低。近年来，分子结构预测与蛋白设计快速进展，虽能提升效率，但由于命中率过低，仍需要依赖大量实验筛选。而Chai-2只需一块不到10元的24孔板，命中率高达16%，是过去方法的100倍以上。以往文献中「de novo」（从头设计）抗体设计成功率常低于0.1%。不仅如此，在迷你蛋白设计任务中，Chai-2同样表现出色，实验验证成功率高达68%，多次生成皮摩尔级（picomolar）结合物，具备极强的实用性。在从头设计抗体生成，Chai-2首次实现了「双位数命中率」的历史性成绩！每个靶点只测试20个设计，Chai-2就能稳稳命中！无论靶点多复杂，都能找到有效结合物。这意味着：只需一块24孔板，你就能完成一次精准、高效的抗体发现实验。之前要花500万刀，现在只要2周就能完成曾经要花500万美元、好几个月的研发，现在只需2周时间，AI就能搞定！无需任何迭代优化或高通量实验室筛选，只要2周时间，研究人员就能生成分子，并在实验室中进行合成和表征。研究人员运用Chai-2针对52个不同靶点，各设计了不多于20个抗体或纳米抗体，从AI设计到湿实验验证的全流程可在两周内完成。Chai-2针对52种抗原的测试结果。蓝色标注的方框代表在≤20个测试设计中至少获得一个有效结合剂的靶点，占全部测试靶点的50%更关键的是：在蛋白质数据库（Protein Data Bank）中，这些靶点均无现成抗体结合物，是真正的「零先验」。即便如此，在50%的靶点中，Chai-2仅一轮实验就找到成功结合物，且往往具备高亲和力与良好的药物性质。Chai-2成功的核心在于多模态生成架构，集成了全原子结构预测和生成模型。Chai-2的成功不仅在于命中率，更在于强大的泛化能力。它标志着一个新时代的到来——分子设计正从「概率碰撞」迈向「原子级精准工程」。更快、更准、更智能的分子设计时代，已经开启。现在还能抢先体验Chai-2。少年神童归来依旧偏爱AI+BioJoshua Meier在多家知名机构从事过工作，是少有的横跨计算机和化学的人才。他踏入生物科技创业的旅程，始于高中时期——年仅16岁，在高中实验室里运营起一家真正的生物制药初创公司。这段非凡经历甚至登上了《科学美国人》（Scientific American）的报道，引发广泛关注。在高中阶段，他就已展现出卓越的科研与竞赛能力，荣获多项全国顶尖奖项：英特尔科学天才奖（Intel Science Talent Search）全美第4名西门子科学竞赛（Siemens Competition）全美第3名美国计算机奥林匹克竞赛（USA Computing Olympiad）金奖选手（最高级别）少年时期便在科研、创业与编程三界齐头并进，奠定了他日后科技探索之路的非凡起点。他拥有哈佛大学计算机科学和化学本科双学位、计算机硕士学位。2015年-2018年，在知名的华人科学家张锋（Feng Zhang）实验室，他主导开发了一套基于机器学习的可视化平台，用于设计CRISPR筛查实验。之前，他在谷歌等机构从事过软件开发或研究工作。张锋（Feng Zhang）是全球最具影响力的分子生物学家之一，构建了基于CRISPR的大规模筛查技术2018年，他加入OpenAI做过研究员（Research Fellow），开发了大规模生成式模型。之后，在Facebook AI，他负责蛋白质建模平台，同时也是「生成式生物学」（generative biology）研究团队的创始成员之一，致力于用生成模型重新定义分子设计方式。在这一领域，他主导发表了多篇高被引论文，在蛋白质设计中，系统性验证了无监督学习的潜力。2021年，他加入Absci，探索AI用于药物创新的研究。2024年，他和Jack Dent联合创立了Chai Discovery，专注于预测和重编程生化分子间的相互作用。他们的团队成员来自OpenAI、Meta FAIR、Stripe和Google X等开创性研究和应用AI公司。Chai Discovery的使命是将生物学从科学转变为工程目前，OpenAl、Thrive Capital和Dimension等顶级机构都已投资下注。多模态生成不止成功率在全原子生成建模方面，Chai-2实现了多项关键突破。以其蛋白折叠模块为例：在预测抗体-抗原复合物结构时，Chai-2达到实验级精度的频率是前一代Chai-1模型的两倍（见图S1与图S2）。针对仅由少量残基定义的结合位点（见图1a），Chai-2能够以「零样本」（zero-shot）方式直接生成候选结合物，无需任何已知起始抗体或先验模板。此外，Chai-2支持多种设计形式，包括：scFv抗体片段、VHH单域抗体、迷你蛋白结合物（minibinders）等。而且可在同一提示中，输入多个靶点，生成具备定制化交叉反应性与选择性的蛋白质序列。不同任务，不同靶点，Chai-2一套模型全搞定。无需调参、无须模板——它直接生成适配不同结构的抗体或迷你蛋白。真正实现：泛化强、可扩展、一次建模，多点开花。下图1(a)展示了Chai-2的流程5大步骤：输入靶点结构和表位残基列表模型生成会生成序列和全原子结构。体外排名和选择模型会被用来优先筛选出最有潜力的设计。小规模的板式测定顶部设计，直接进入快速实验表征阶段。测量亲和力，评估药物性能。图1：Chai-2模型工作流和效果对比图1(b)和图1(c)详细展示了不同设计模式下的成功率：图1b显示了在各种设计模式（包括迷你蛋白质、单链抗体scFv和VHH抗体）中，每个靶点至少产生一个实验验证结合设计的靶点百分比。图1c则展示了每种模式下，总设计中表现出结合能力的设计百分比。在迷你蛋白结合体（minibinder）设计任务中，Chai-2展现出目前最好的实验性能。图2：minibinder设计任务中，Chai-2的表现（a）展示了不同模型设计迷你蛋白的实验命中率对比。浅蓝色、深蓝色、灰色区域分别表示早期原型模型Chai-1d、最终版Chai-2、文献中报告的对照数据。（b）所有实验验证为阳性的结合体，其结合亲和力（KD）的分布图。（c）在结构设计难度极高的TNFα靶点上，成功识别出的结合体示意。（d）Chai-2所设计的微型结合体的三维结构预测结果，并附有相应的KD数值。Chai-2模型在抗体设计领域取得了显著进展，其成果不仅体现在高成功率上，更在于其设计的新颖性和多样性，见下图3。结果表明，Chai-2生成的抗体在结构和序列上都具有高度的独特性，并非简单地复制现有设计。这意味着Chai-2能够真正实现从头设计，为新药研发带来更多可能性。图3｜Chai-2抗体设计：靶点、结果与创新性图3a展示了Chai-2的设计靶点概览，覆盖了广泛的生物学空间。图3b则详细列出了每个靶点的成功率。其中，紫色部分、灰色部分分别代表实验验证的结合设计、非结合设计的结果。图3c从结构（顶部）和序列（底部）两个维度，评估了实验测试设计相对于PDB中已知抗体的新颖性。图3d形象地展示了Chai-2生成的多样性设计。顶行显示了针对同一靶点的三个不同结合物设计，而底行则详细呈现了每个结合界面的精细结构。图3e展示了成功结合物设计的示例及其对应的生物层干涉（BLI）曲线，说明了结合亲和力。Chai-2还可引导完成关键抗体工程任务，如下图4所示。图4：关键抗体工程任务具体细节，请参见技术报告。论文链接： https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf参考资料：https://x.com/chaidiscoveryhttps://x.com/AndrewCurran_/status/1939742810368090628https://www.youtube.com/watch?v=pHDw4PxmtdEhttps://www.businesswire.com/news/home/20250630307418/en/Chai-Discovery-Unveils-Chai-2-Breakthrough-Achieving-Fully-De-Novo-Antibody-Design-With-AIhttps://www.chaidiscovery.com/news/introducing-chai-2https://chaiassets.com/chai-2/paper/technical_report.pdf

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